A origem da Universidade Modena e Reggio-Emilia remonta ao ano de 1175, quando Pillio da Medicina, doutor em direito atuante em Bolonha, foi convidado a Modena pela elite dirigente do município para abrir uma escola de formação jurídica centrada no direito romano. É, uma das universidades europeias mais antigas, depois das de Bolonha e Paris.
Após a guerra e com o advento da República, a Universidade de Modena passou por um profundo processo de reestruturação e renovação, com a criação do Instituto de Aplicação Forense em 1948, do curso de licenciatura em Ciências Geológicas em 1958, do curso de de Ciências Biológicas no ano seguinte, da Policlínica em 1963 e, em 1968, da Faculdade de Economia e Comércio.
Na década de setenta a Universidade de Modena contava 5 faculdades (Direito; Medicina e cirurgia; Matemática, ciências físicas e naturais; Farmácia; Economia e Comércio) e com 20 escolas de especialização na Faculdade de Medicina, sem contar a atividade de outros centros especializados, entre os quais a Escola de Obstetrícia, a Escola de Técnicos em Cardiologia, o Curso Complementar de Higiene Prática, o Centro de Oncologia junto ao Instituto de Radiologia. Em 1990 foi inaugurada a sexta faculdade, a de Engenharia, para completar os dois anos de preparação já em atividade.
Em 1998, a Universidade de Modena assumiu o nome de Universidade de Modena e Reggio Emilia, articulando-se segundo um modelo organizacional de "rede de sedes” que tem poucos exemplos na Itália. Este modelo caracteriza-se pelo projeto de desenvolvimento complementar, pela unidade de gestão, pela igual dignidade dos polos acadêmicos. Ao mesmo tempo, foram inauguradas em Reggio Emilia as faculdades de Ciências da Comunicação, a de Agricultura e a segunda Faculdade de Engenharia e, em Modena, a de Letras e Filosofia.
Além disso, mudanças significativas foram implementadas em conformidade com a lei n. 240 de 30 de dezembro de 2010, a chamada Reforma Gelmini, que, entre outras inovações, pôs fim às Faculdades, dando vida a uma articulação das Universidades em Departamentos e Escolas.
Assim em 2012, foram ativadas as novas estruturas organizacionais denominadas Departamentos, que são responsáveis pelas atividades de gestão de ensino e pesquisa, e ao mesmo tempo foram desativadas as estruturas anteriores (Faculdade, Departamentos Universitários, Departamentos com atividades integradas).
